如何选择一个最优配置的工艺摸索型冻干机

概要

冻干的中试工艺摸索，是产品从实验室冻干走向工业冻干的必经之路。

那么，如何选择一个配置最合适的中试型冻干机呢？

回答这个问题之前，我们首先要了解的是，我们购买这台中试设备进行工艺摸索，目的是什么。

通过目的，反推配置。

1

目的：

Ø  在装载样品后，运行冻干工艺。尽可能多的得到过程参数信息，帮助我们快速完成工艺的优化；

Ø  在中试阶段，就了解特定处方的产品对冻干过程的反应。遇到问题，学习如何通过调整冻干工艺参数解决特定问题；

Ø  摸索出的工艺曲线。可以尽量少的调整，即可用于工业设备上进行工艺放大；

在这里要注意的是，我们做工艺摸索：

1)      需要得到一条可以冻干出合格样品的工艺；

2)      需要不断优化工艺，缩短冻干时间；

3)      需要将这条工艺放在工业冻干设备上执行，完成中试放大。

所有不以工业放大作为前提的工艺摸索

都是“耍流氓”

2

设备配置：

为了达到以上目的，我们选择的中试冻干机需要：

工作原理和工业冻干机一致：

硬件配置构造一致，双腔体带中隔阀，板层硅油控温；

中隔阀

以上配置，可在中试工艺摸索过程中，获得和工业冻干机上类似的气流模型：气流从前箱（样品腔）流向后箱（冷阱），中途经过中隔阀，有可能产生CHOKEFLOW效应。

我们要的不是最快，时间最短的工艺。

而是冻干时间尽量短，同时可以放大出来的工艺

为了实现此目的，双腔体配置为基础中的基础。

如果选择单腔体冻干机（样品腔和冷阱位于同一腔体，无中隔阀），那么距离工业放大的目标非常遥远，路途也将非常艰难。

3

一次干燥过程中，真空度直接影响产品的升华界面温度。真空度如果在波动，相对应的产品升华界面温度就也在波动。因此，冻干过程中，精准的真空控制非常非常重要。

准确的真空控制：

冻干过程中，真空度的精准控制非常重要，同时对设备也是很大的挑战。

以下两种配置的组合，可以获得非常精准（平直）的真空控制曲线。

硬件配置：

Ø  上游真空控制，自动掺气；

Ø  电容真空计的真空测量和控制；

了解真空测量和控制的具体原理，点击：冻干过程中的真空测量和控制

4

准确的样品温度测量：

冻干过程中，研发用户非常想获得准确的样品温度（升华界面温度）。要想获得尽量准确的样品温度（升华界面温度），主要从以下两点下功夫：

1、温度探头的选择；

目前市场上比较主流的，是以下四种温度探头：

Ø  PT100温度探头；

Ø  热电偶温度探头；

Ø  无线探头；

Ø  升华界面温度获取软件。

了解以上探头的具体工作原理和优缺点，可以点击：冻干过程中的温度测量

*以上推荐，为考虑综合性价比之后的一个推荐。每个用户根据自身要求及预算，可以了解每种探头的工作原理及价格之后自行选择。

2、热辐射防护的控制；

冻干过程中热辐射对产品温度的影响，非常讨厌，但又始终客观存在。

关于热辐射对产品温度测量的影响，点击：

板层温度和产品温度之间的关系

要获得一个很好的热辐射防护，尽量降低热辐射对产品温度测量的影响，可以通过给中试冻干机选择一个不锈钢的腔体门来实现。也可以通过在实验过程中，用户自行进行热辐射防护来实现。我们比较推荐后一种，即：

使用标准配置的透明腔体门，但注意在实验过程中进行热辐射防护。

具体热辐射防护方法如下：
1、在透明腔体门上，覆盖银色铝箔纸；

2、在样品托盘的四周，竖立高度为4-7厘米高度的银色铝箔纸；

3、在样品西林瓶周围，摆放空瓶。

要想获得准确的样品温度（升华界面温度），选择一个适合的样品温度探头和做好热辐射防护，两件事都不可少，需共同进行。

前期选择越花心思，实验过程控制越精细，获得的产品温度测量结果越准确。

5

过程分析：露点仪（湿度分析）

冻干过程中，干燥腔内露点的变化和水蒸气的分压变化相对应。露点仪可以反映干燥腔内水蒸气含量的变化趋势。

露点仪在一次干燥和二次干燥过程中，都可以在曲线中给用户提供露点温度、露点分压两条曲线。无法准确指示冻干终点，但可以显示整批样品升华量的一个动态变化。

最优配置的工艺摸索型冻干机"/>

6

共晶点测试装置

此装置在市场上的认知度非常高。可以准确测量晶体样品的共晶点温度。几乎85%以上的用户选择中试冻干机，都会选择此配置。

因此在这里对这个装置的原理就不再详细解释了。

除了获得晶体样品的共晶点温度，此装置还可以有以下额外作用：

Ø  预冻过程中，通过检测产品电阻，确认预冻时间是否足够（产品是否已经被冻住）。对于样品中有磷脂和甘油的用户，特别需要注意此点；

Ø  一次干燥过程中，检测样品是否有塌陷或融化现象；

Ø  对于有退火的工艺，可以看样品对退火这种操作的反应。（电阻是否发生变化）。

7

一次干燥终点判断的重要性，也不需要在这里过多赘述了。只要是深入做过工艺摸索的工艺人员，对于其重要性都有深刻的了解。

一次干燥终点判断最快且最准确的判断方法：

双真空计法，简便、准确、无过程干扰、经济；

需要的硬件配置为：双真空计（最好是分体式，后期维护及更换成本更低）

此方法的具体原理，点击：冻干过程中的真空测量和控制

Ø  其他一次干燥终点判断方法参见：一次干燥终点判断方法汇总

8

冻干工艺摸索及优化软件

一个好的冻干工艺摸索软件，价格看起来非常高。但总是推荐制药行业的用户，这个选项尽量选择更高更好的配置。

如果说购买冻干机的硬件，买的是制造商的工艺、设计和质量标准。那么挑选冻干机的软件，实际上买的是制造商对冻干工艺摸索过程的深刻理解。不同品牌冻干设备，硬件上存在一定的差距。但软件上的差异，远远大于其硬件上的差异。

一个有历史，有积累的品牌，软件是其精华和核心技术所在。

中试工艺摸索型冻干机软件的选择，有以下几个标准：

1、是否符合21CFRPART11标准：

Ø  用户分级管理（且可在每个级别下分别单独的创建用户）；

Ø  具有数据追踪审计功能（批次内数据及操作记录，批次间数据及操作记录）；

2、工艺摸索的基本功能设计如何：

Ø  是否可以在冻干过程中修改正在运行的配方或进行跳步；

Ø  是否可以在自动模式下，手动开关中隔阀；

Ø  手动模式下的硬件互锁设计，防止误操作对设备的损坏；

Ø  上料温度可设定；

Ø  自动控制西林瓶压塞时瓶内真空度；

Ø  下料温度可设定；

3、工艺摸索的进阶功能设计如何：

Ø  自动性能测试模式；

Ø  半自动操作模式；

Ø  自动探头校准；

Ø  自动压升测试；

Ø  真空超过设定值激活板层自动降温；

Ø  可选择根据产品温度执行到下一步；

Ø  自动寻找一次干燥冻干终点；

Ø  电阻法判断预冻时间设置是否合理。

4、数据管理及其他功能：

Ø  设备远程操控功能（可在手机及IPAD上实现）；

Ø  硬盘数据满负荷报警（不会自行覆盖原始数据）；

Ø  操作的便捷性（最好实际操作一下）。

9

板层间距调节装置

用户选择冻干机的时候，常常会注意板层面积，而忽略了板层高度。其实，板层面积和板层高度是在一起的一套参数。面积足够大，但层高不够高，那么这个面积其实是没有意义的。

因为处于研发阶段的用户，冻干的样品的容器很多时候是不固定的。可能有2ml西林瓶装载的样品，也可能有20ml甚至50ml西林瓶装载的样品。

那么，板层高度的便捷、灵活调节，对用户来说，会是一个非常实用的功能。

可以看到，增大板层间距，会导致牺牲一些装载面积。

10

售后服务：

中试型冻干机虽然属于实验室设备，但因为构造和整体设计逻辑和工业型冻干机一致。而且为了外形尺寸尽量小，所以内部的维修空间非常有限。属于不是很容易做售后的一款设备。

需要很有经验的团队，有时还需要额外的专业设备，才能保障此设备的售后服务。

售后服务的保障，通常可以从以下几点来考核：

Ø  原厂在国内是否有子公司；

Ø  原厂在国内是否有工程师团队（机械工程师、制冷工程师、软件工程师）；

Ø  是否有专业的售后服务设备；（多功能过程校验仪、压力校验仪、温度验证仪、粗糙度仪、氦气检漏仪等）

Ø  在国内是否有常用零配件库存；

11

综合以上，一台较合理配置中试工艺摸索的冻干机的配置为：

Ø  双腔体配中隔阀结构；

Ø  自动渗气；

Ø  双真空计；

Ø  热电偶温度探头；（数量一般是最少每个板层配一个）

Ø  共晶点测试装置；

Ø  湿度分析；

Ø  板层间距调节装置；

Ø  符合21CFRPART11的工艺摸索软件；

在此配置之上及之下，都可以有其他的变化。每个用户，基于自身情况，也还可以选择更多类型的配件，如洁净间配置、水冷系统、在线取样、瞬时结晶、升华界面温度获取软件等......

任何配置的选择，都建立在用户对于自身工艺需求及硬件详细功能的基础之上。

一个合理配置的冻干机，相当于给了用户一台高效的工具。可以最快速度精准执行用户设计的工艺，同时获取最为准确和有用的过程参数数据。

但所有的这一切，都建立在用户对冻干工艺的全面、系统及深刻理解之上。

后记

冻干始终是一门实验科学。愿我们都可以使用高效、稳定的工具，共同学习理论体系、共同实践实验、共同成长。

想要了解更多关于冻干的内容，欢迎大家添加以下我的个人微信。

文章来源——冻干工艺之家公众号  •  星德科 TELSTAR 冻干工艺实验室