冻干过程中西林瓶破裂原因分析及解决方案（三）

前言

上两篇，冻干过程中西林瓶破裂原因分析及解决方案（一）、冻干过程中西林瓶破裂原因分析及解决方案（二）我们得出结论：

Ø  大多数的西林瓶破裂主要是由于西林瓶内装载的物料在温度变化和相变过程中产生的向外“膨胀力"所导致的；

Ø  而非冻干过程中，因为温度变化带来的西林瓶壁温度差所导致。

此篇通过具体的实验来了解一下：

Ø  具体是哪些物料的什么变化，容易导致西林瓶破裂；

01

冻干产品添加的常用辅料包含：甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖等

我们对不同辅料，装在西林瓶中模仿冻干工艺进行“冻融"实验：板层冷却到-40℃，然后加热到室温；

部分样品西林瓶发生破裂，数据如下：

表（一）：相同西林瓶装载不同物料进行冻融实验，西林瓶破裂情况

*DP为包含5%甘露醇及其他辅料的成品药；

由表（一）可以看出，含有甘露醇的样品，在实验过程中西林瓶发生了高比例破裂；

Ø  因为DP除了包含5%的甘露醇，还包含其他辅料，我们对DP用DSC设备进行单独的热分析，得到如下图谱：

图（一）：DP样品不同成分下的DSC图谱

A：包含了完整辅料体系的DP(成品药)

B：DP的缓冲溶液，无API

C：DP缓冲溶液，去除甘露醇

A、B两种溶液均包含甘露醇，在-22℃左右出现放热峰

Ø  不同成分溶液DSC图谱

图（二）：不同成分溶液DSC图谱

（A）5%(w/v)甘露醇溶液，(B)5%(w/v)山梨醇，(C)9.4%(w/v)蔗糖，(D)9.4%(w/v)海藻糖，(E)配方缓冲液中没有这些糖

A样品5%（w/v)甘露醇溶液在上图（二）中-23.56℃出现放热峰，再看表二西林瓶破裂时的温度。基本对应。

表（二）：5%甘露醇溶液西林瓶破裂时的温度

02

除了甘露醇，是否有其他溶质也可能导致西林瓶的破裂？

我们来看一个针对NACL、蔗糖溶质的研究：

实验设备：DSC、冻干机、应变计

实验条件：板层温度从室温降至-55℃

图（三）：3%w/v蔗糖溶液样品，升降温条件下应力变化

Ø  在-30℃到-50℃范围应力开始迅速下降；

Ø  应力下降意味着：西林瓶体积收缩程度＜内容物体积收缩程度；

Ø  蔗糖玻璃态转变温度Tg’为-32℃，低于此温度蔗糖为玻璃态，其表现与固体样品一致；

Ø  玻璃态转变温度（-32℃）和图（三）随着温度降低，体积收缩从而导致应力降低的表现一致；

Ø  -50℃到-30℃的升温阶段，玻璃态样品体积膨胀应力增大；

Ø  膨胀应力始终低于50me(mm/m)。

图（四）：0.50MNaCl和3%w/v蔗糖溶液，升降温条件下应力变化

Ø  -40℃到-50℃降温阶段，应力缓慢下降（体积产生了一定收缩）；

Ø  -50℃到-40℃的升温阶段，应力大幅上升；

Ø  应力上升数据达到250me(mm/m)以上（纯蔗糖溶液应力数值为50me(mm/m)以内）；

Ø  未公布的研究数据显示，应力达到大于350me(mm/m)则西林瓶会发生破裂。

另外磷酸二氢钠在一次干燥升温过程中的结晶也会导致安瓿瓶破损

对于任何亚稳态系统，当赋形剂以及和无定形物质关联的水在初始冷冻后结晶时，都可能造成西林瓶承受的应力变化从而带来潜在破裂的可能；

此类原因引起的西林瓶破裂，都可以通过在预冻阶段选择合适的退火温度和退火时间进行消除；

最后的话

西林瓶破裂原因分析系列，至此已经写了三篇。这三篇介绍方法和过程比给出结论的内容更多。

现实生产中，不同品种药物用的辅料有非常大的差异。在本篇文章中不能找到对应的辅料类型和配比。

但我仍然写了这篇，是因为希望这篇文章能够为您提供一个分析问题和解决问题的思路。

无论多复杂的问题，当我们直面他。把影响因素一一剥离出来并对单一变量进行充分研究，我们总会越来越接近问题的真相。

参考文献：

N. MILTON,1 G. GOPALRATHNAM,1 G.D. CRAIG,1 D.S. MISHRA,1 M.L. ROY,1 L. YU2 2006 Vial Breakage during Freeze-Drying: Crystallization of Sodium Chloride in Sodium Chloride-Sucrose Frozen Aqueous Solutions

Hirakura Y, Kojima S, Okada A, Yokohama S, Yokota S. 2004. The improved dissolution and prevention of ampoule breakage attained by the introduction of pretreatment into the production process of the lyophilized formulation of recombinant human Interleukin-11 (rhIL-11). Int J Pharm 286:53–67.